Was sind Interferone?

Interferon alfa ist ein natürlich vorkommendes Glykoprotein (eine Eiweiß-Zucker-Verbindung),  das vom menschlichen Körper zur Abwehr von Fremdstoffen gebildet wird. Es gibt unterschiedliche Typen von Interferonen, die verschiedene Aufgaben im Körper übernehmen. Interferon alfa spielt als Botenstoff bei der Bekämpfung von Hepatitis C-Viren eine entscheidende Rolle.

Wirksprinzip

Bei Menschen mit chronischer Virushepatitis C ist sehr wahrscheinlich die körpereigene Interferon-Produktion nicht ausreichend, um das Virus erfolgreich abzuwehren. Für die Behandlung von Virusinfektionen wie der Hepatitis C war deshalb die Entdeckung der Interferone und ihrer Aufgabe bei der körpereigenen Abwehr von Fremdstoffen von größter Bedeutung. Das körpereigene Immunsystem produziert bei einer Virusinfektion selbst

verstärkt Interferone, um der Vermehrung des Virus entgegen zu wirken. Dies ließ vermuten, dass im Fall einer schwerwiegenden Virusinfektion wie z.B. der Hepatitis C das Immunsystem durch eine Interferon-Therapie unterstützt werden könnte. Diese wichtige Erkenntnis veranlasste Wissenschaftler weltweit, die therapeutische Wirksamkeit der Interferone systematisch zu untersuchen und zu optimieren.

Pegyliertes Interferon alfa

Pegylierung

Um die Wirksamkeit des Interferons im menschlichen Körper zu steigern, wird heute Interferon alfa in „pegylierter Form“ eingesetzt. Unter Pegylierung versteht man das Ankoppeln so genannter PEG-Ketten (Poly-Ethylen-Glykol-Kette) an das Interferon alfa-Molekül. Das früher verfügbare Standard-Interferon musste 3 Mal pro Woche unter die Haut gespritzt werden, da der Körper es sehr schnell wieder abbaut. Die heute gebräuchlichen pegylierten Interferone haben die PEG-Ketten als eine Art Schutzmantel, der sie vor allzu schnellem Abbau schützt und für gleichmäßige, hohe Wirkspiegel im Blut sorgt.

Pegyliertes Interferon alfa muss deshalb nur noch einmal pro Woche unter die Haut gespritzt werden, in der Regel am Oberschenkel oder in der Bauchregion.

Nebenwirkungen, die früher durch das ständige Schwanken der Medikamentenspiegel im Blut verursacht wurden, treten heute in geringerem Maße auf. Die Therapie mit pegyliertem Interferon wird besser vertragen als die Therapie mit nicht-pegyliertem Interferon. Die gleichmäßigen Wirkspiegel hemmen auch die Vermehrung des Virus besser – höhere Heilungschancen sind die Folge.

Pegyliertes Interferon sollte lichtgeschützt und gekühlt zwischen 2 ° C und 8 ° C (im Kühlschrank) aufbewahrt werden. Zum Transport, beispielsweise von der Apotheke nach Hause oder auf Reisen empfiehlt sich deshalb eine Kühltasche.

 

 

Ribavirin

Was ist Ribavirin?

Pegyliertes Interferon braucht einen Partner: das Ribavirin. Internationale Studien haben gezeigt, dass der Wirkstoff Ribavirin die Therapie mit pegyliertem Interferon alfa maßgeblich unterstützt.

Erst diese Kombination ermöglichte die heute erreichbaren Heilungsraten.

Mögliche Wirkprinzipien

Ribavirin ist ein so genanntes Nukleosidanalogon, d. h. eine Substanz, die den Nukleosid-Bausteinen, aus denen die Erbsubstanz eines Virus aufgebaut ist, sehr ähnlich ist. Auf Grund dieser Ähnlichkeit kann Ribavirin in die Erbsubstanz eines Virus eingebaut werden und dessen Vermehrung beeinflussen. Es gibt auch Hinweise darauf, dass das Ribavirin das Immunsystem bei der Eliminierung infizierter Zellen unterstützt. Leider kann Ribavirin allein die Vermehrung des Hepatitis C-Virus nicht stoppen. In Kombination mit Interferon alfa bzw. pegyliertem Interferon alfa hat es jedoch einen zusätzlichen, synergistischen Effekt. Die Wirkungsweise von Ribavirin und das Zusammenspiel mit Interferon alfa ist bezüglich des Hepatitis C-Virus bislang nicht abschließend  geklärt.
Die Ribavirin-Tabletten werden täglich geschluckt. Die verordnete Dosis sollte auf 2 Portionen verteilt werden – also morgens und abends, am besten zu den Mahlzeiten. Denn Ribavirin wird deutlich besser vertragen, wenn es nicht auf nüchternen Magen genommen wird.
Ribavirin kann ein ungeborenes Kind schwer schädigen. Deshalb ist eine strikte Empfängnisverhütung während der Therapie bis 7 Monate nach Ende der Therapie notwendig. Eine Schwangerschaft muss vor Beginn einer Therapie ausgeschlossen werden.

Die aktuelle Standard-Therapie der Hepatitis C: Kombination von pegyliertem Interferon alfa (Pegasys/Peglntron) mit Ribavirin (Rebetol/Copegus)

Die Standardtherapie

In weltweit durchgeführten Studien konnte nachgewiesen werden, dass für die Behandlung von chronischer Virushepatitis C die Kombinationstherapie mit pegyliertem Interferon alfa und Ribavirin derzeit die erfolgreichste Behandlungsmethode ist.

Laut den derzeit gültigen, sich zur Zeit in Überarbeitung befindlichen Leitlinien der DGVS (Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen) wird der Genotyp 1 und 4 standardmäßig über 48 Wochen therapiert. Die Therapiedauer für die Genotypen 2 und 3 beträgt 24 Wochen. In den Zulassungsstudien wurden Erfolgsquoten (SVR = Sustained Virologic Response) von über 80% bei Patienten mit Virus-Genotyp 2 und 3 und über 50% bei Patienten mit dem schwer zu bekämpfenden Genotypen 1 erreicht.

Response-gesteuerte Therapie

In den letzten Jahren sind viele Studien veröffentlicht worden, die eine Optimierung des Therapieansprechens zum Ziel hatten. Aus diesen Studien abgeleitet spielt heute die response-gesteuerte Therapie eine immer größere Rolle. Was ist damit gemeint? Je schneller ein Patient virusfrei wird, desto größer sind seine Chancen auf Heilung. Entscheidend ist dabei mit großer Wahrscheinlichkeit die Zeitdauer unter Therapie, die er komplett virusfrei ist. Patienten, bei denen diese Zeit zu kurz ausfällt, weil der Abfall der Viruslast nicht schnell genug war oder die Therapiedauer zu kurz, haben ein höheres Risiko, einen Rückfall (Relapse) zu erleiden. Angepaßt an das Ansprechen unter Therapie werden zur Zeit Strategien evaluiert, die bei besonders gut ansprechenden Patienten zu einer Verkürzung der Therapie führen. Patienten, die langsamer auf die Therapie ansprechen, könnten dagegegen möglicherweise von einer Intensivierung der Therapie bezüglich Dauer oder Dosierung  profitieren.

Bedeutung des Ribavirins für die Optimierung der Hepatitis-C-Therapie

Da Ribavirin allein gegeben keine Wirkung hat, ist es in der Vergangenheit meist stiefmütterlich behandelt worden. Daß Ribavirin die Relapserate verringert, ist bereits lange bekannt. Neue Untersuchungen zeigen jedoch, dass auch das initiale Ansprechen durch eine optimale Ribavirindosierung beeinflusst wird und eine optimale kumulative Ribavirindosierung einen positiven Einfluß auf die SVR hat. Deshalb sollten die Anfangsdosis bei ca. 12 mg/kg Körpergewicht liegen. Eine kürzlich präsentierte Studie zeigte eine klare Korrelation zwischen dieser optimalen Ribavirindosis und höheren SVR-Raten. Notwendige Dosisanpassungen sollten in kleinen Schritten von 200 mg vorgenommen werden. Ein Absetzen sollte unbedingt vermieden werden. Durch eine Therapiepause kommt man sehr schnell unter 60 % der Gesamtdosis und gefährdet damit den Therapieerfolg erheblich.

Die response-gesteuerte Therapie bei Genotyp 1 oder 4

80 % der Patienten mit Genotyp 1 zeigen ein virologisches Ansprechen. Die Heilungsraten sind stark von der Art der virologischen Response abhängig: je länger der Patient bis zur Virusfreiheit braucht, desto geringer der Therapieerfolg.

Mit pegyliertem Interferon kann bereits nach 4 Therapiewochen eine erste Erfolgsprognose für die Heilung abgegeben werden. Patienten mit Genotyp 1 oder 4, bei denen zu diesem Zeitpunkt keine Viren mehr im Blut nachgewiesen werden können, haben Heilungschancen, die bei 90 % liegen. Das heißt: 9 von 10 Patienten, die so gut auf die Therapie ansprechen, können geheilt werden. Der zweite wichtige Messpunkt ist die Woche 12 der Therapie. Ist die Viruslast zu diesem Zeitpunkt nicht mehr nachweisbar, liegen die zu erwartenden SVR-Raten bei 70 % (Poster Marcellin, EASL 2007).

Langsame Responder, die erst zwischen der 12. und 24. Woche virusfrei werden, haben mit der Standardtherapie vergleichsweise hohe Rückfallraten. Wahrscheinlich ist bei diesen Patienten die virusfreie Zeit unter Therapie mit der Standardtherapiedauer von 48 Wochen zu kurz.

Ist zu Woche 12 die Viruslast um weniger als 99% im Vergleich zum Ausgangswert gesunken, ist die Wahrscheinlichkeit, geheilt zu werden nur gering. In der Regel wird die Therapie bei diesen Patienten nicht weiter fortgeführt.

Verkürzte Therapie bei GT ¼-Patienten mit RVR

Die zu erwartenden Heilungsraten liegen für Patienten mit RVR (virusfrei nach 4 Wochen Therapie) bei ca. 90 %. Liegt zusätzlich eine niedrige Ausgangsviruslast vor (mindestens < 800.000 IU/ml), kann die Therapiedauer auf 24 Wochen verkürzt werden, ohne dass das Risiko eines Rückfalls dadurch erhöht wird.

Für die verkürzte Therapie beim Genotyp 1 kommen allerdings nur Patienten mit besonders günstigen Ausgangsbedingungen in Frage (maximal 15 % aller GT1-Patienten). Bei allen anderen besteht eine erhöhte Rückfallgefahr. Ungünstig ist es, wenn ein Diabetes, Übergewicht oder eine Fettleber vorliegt. Auch Patienten mit einem fortgeschrittenen Leberschaden (Fibrose oder Zirrhose), einer HIV-Koinfektion oder Immunsuppression (Unterdrückung der körpereigenen Abwehr) sowie Patienten, die schon einmal erfolglos therapiert wurden, brauchen die volle Therapiedauer von 48 Wochen. Und ganz wichtig: es müssen alle Medikamente in der verschriebenen Dosierung genommen worden sein! Ist das nicht der Fall, egal ob durch Vergessen oder eine nötig gewordene Dosisreduktion, sollten nicht an Therapieverkürzung gedacht werden.

Strategien für Genotyp 1- oder 4-Patienten ohne RVR

Neue Therapiekonzepte befassen sich bei diesen Patienten, die ja primär auf die Therapie ansprechen, insbesondere mit der Verhinderung eines Rückfalls. Stellgröße wird dabei v.a. die Therapiedauer und damit die Länge der virusfreien Zeit unter Therapie sein. In zweiter Linie wird auch an Dosisoptimierungen des Interferons und des Ribavirins gearbeitet.

Mit einer Intensivierung der Therapie durch eine auf 72 Wochen verlängerte Therapiedauer und/oder höheren Interferon- oder Ribavirindosierung können für diese Patienten die Relapse-Raten gesenkt und damti die Heilungsraten gesteigert werden.

Wie die REPEAT-Studie bereits gezeigt hat, kann das Ansprechen in Woche 12 durch eine Erhöhung der initialen Dosis des pegylierten Interferons (in diesem Fall alfa 2a) gesteigert werden. Dadurch verlängert sich bei diesen Patienten das virusfreie Intervall unter Therapie. Ob sich diese Daten auch in SVR übersetzen, wird erst die Endauswertung zeigen. (möglicherweise AASLD 2007).

Die response-gesteuerte Therapie bei Genotyp 2 oder 3

Bei den Genotypen 2 und 3 tritt das Phänomen des Nicht-Ansprechens praktisch nicht auf. Wie in der ACCELERATE-Studie gezeigt wurde, haben sogar fast 70 % dieser Patienten eine RVR und damit hervorragende Heilungschancen. Trotzdem gibt es Patienten, die einen Rückfall erleiden. Wie Auswertungen aus einer großen Zulassungsstudie zeigen konnten, kann die Relapserate durch eine Verlängerung der Therapiedauer (in diesem Fall auf 48 Wochen) deutlich verringert werden. Stärker ausgeprägt war dieser Unterschied bei Patienten mit hoher Viruslast, insbesondere bei Patienten mit Genotyp 3.

Verkürzte Therapie bei GT 2/3-Patienten mit RVR

Die im Juli 2007 publizierte ACCELERATE-Studie untersuchte, ob Patienten mit Genotyp 2 oder 3 mit einer nur 16-wöchigen Therapie genauso hohe SVR-Raten erreichen können wie mit der 24-Wochen-Standard-Therapie. ACCELERATE ist die größte klinische Studie, die je bei Patienten mit den Genotypen 2 oder 3 durchgeführt wurde. Eine Analyse der Daten dieser Studie zeigt, dass die höchste Heilungsrate bei beiden Genotypen mit einer 24-wöchigen Therapie erreicht wird (70 % vs. 62 %). Das bestätigt das bislang gültige Standardvorgehen.

Analog zum Genotyp 1 haben auch bei diesen Genotypen Baselinefaktoren wie eine hohe Ausgangsviruslast einen Einfluss auf das Relapserisiko: Patienten mit einer niedrigen Ausgangsviruslast unter 400.000 IU/ml haben unabhängig von der Therapiedauer (16 oder 24 Wochen) und vom Genotyp eine 80%ige Chance auf SVR. Die Therapiedauer spielt für Patienten mit einer hohen Ausgangsviruslast über 800.000 IU/ml eine sehr viel größere Rolle: mit 16 Wochen werden SVR-Raten von 55 % erreicht; mit 24 Wochen 67 %.

Wie beim Genotyp 1 wird zur Zeit auch eine response-gesteuerte Therapie, also eine Anpassung der Therapiedauer abhängig vom individuellen Ansprechen auf die Therapie, diskutiert. Die Frage, ob auch für die Genotypen 2 und 3 das Ansprechen unter Therapie, insbesondere das rasche virologische Ansprechen (RVR) eine Rolle spielt, kann folgendermaßen beantwortet werden: Unabhängig vom Genotyp haben Patienten mit RVR SVR-Raten zwischen 78 und 85 %, wobei die längere Therapiedauer auch leicht höhere Heilungsraten verspricht.
Quintessenz: eine kürzere Therapiedauer ist mit einem höheren Relapserisiko verbunden. Patienten mit einer niedrigen Ausgangsviruslast oder einer RVR haben auch mit 16 Wochen Therapie hohe Chancen, die sich durch eine 24-Wochen-Therapie noch leicht steigern lassen.

Wenn auch noch weitere günstige prognostische Faktoren hinzukommen und die Compliance exzellent ist, kann man bei dieser Patientengruppe über eine verkürzte Therapie nachdenken.
Bislang ist kein Präparat für die Therapieverkürzung bei Patienten mit den Genotypen 2 oder 3 zugelassen.

Strategien für Genotyp 2- oder 3-Patienten ohne RVR